在顶尖学术期刊《细胞》的最新一期上,一项肿瘤免疫治疗的新研究发现,免疫系统中一条传达“抗癌”信号的关键分子通路也会被癌细胞利用,让加强免疫反应的“绿灯”变成遏制免疫系统的“红灯”。

来源:学术经纬

在顶尖学术期刊《细胞》的最新一期上,一项肿瘤免疫治疗的新研究发现,免疫系统中一条传达“抗癌”信号的关键分子通路也会被癌细胞利用,让加强免疫反应的“绿灯”变成遏制免疫系统的“红灯”。在解开这一信号机制的奥秘后,研究人员通过阻断癌细胞中的信号,在多个肿瘤小鼠的模型上,帮助免疫疗法提升了抗癌效果。

人体的免疫系统里,T淋巴细胞能够对癌细胞发起攻击。但T细胞上有一些抑制性的受体,就像刹车一样,会抑制T细胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗体被称为免疫检查点抑制剂,可以为免疫细胞解除刹车,已成为一些癌症的一线治疗方案。

遗憾的是,即使在黑色素瘤等治疗案例中,也只有不到30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应,有些患者在治疗一段时间后复发或恶化。为什么解除了刹车还不能通行无阻?如何让更多的患者受益于免疫疗法,是很多科学家在挑战的难题。

美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Andy Minn教授是这项研究的主要负责人,他与同事过去发现,干扰素

干扰素的得名来源于它们对病毒传播的干扰能力。正常情况下,在病毒攻击机体时,干扰素起到激活免疫系统的作用。然而,干扰素是个“两面派”,例如在慢性病毒感染的情况下,它们也会对免疫系统产生有抑制作用。

在抗肿瘤的免疫反应中,干扰素也表现得颇为“矛盾”。干扰素可以增强免疫细胞对癌细胞的识别;而持续的干扰素信号又会引起T细胞耗竭,产生免疫抑制。

在过去的基础上,这支研究团队发现,当干扰素抑制免疫系统时,癌细胞会拦截并操纵这个信号。单细胞测序等结果显示,在耐药性肿瘤细胞中,干扰素刺激基因(ISG)的抗性特征表达增强,与此同时,免疫细胞中的干扰素相关基因表达下降。

▲肿瘤细胞通过干扰素信号对免疫疗法产生耐药(图片来源:参考资料[1])▲肿瘤细胞通过干扰素信号对免疫疗法产生耐药(图片来源:参考资料[1])

基于这一信号的强弱平衡,如果提扰素在免疫系统中的“绿灯”信号,或是减弱在肿瘤细胞中的“红灯”信号,或许可以提高免疫疗法的效果?

研究人员在黑色素瘤、和结癌等多种小鼠肿瘤模型中检验了后一种治疗思路。他们通过基因敲除的方法,阻断了肿瘤细胞中的干扰素信号通路,再采用PD-1抑制剂或CAR-T细胞等免疫疗法时,果然免疫细胞的肿瘤杀伤效果有了显著提升,进而了小鼠的生存期。

 ▲在黑色素瘤小鼠中阻断肿瘤细胞的干扰素信号,提高抗PD-1疗法的效果(图片来源:参考资料[1]) ▲在黑色素瘤小鼠中阻断肿瘤细胞的干扰素信号,提高抗PD-1疗法的效果(图片来源:参考资料[1])

进一步探索调控干扰素信号的机制,研究人员发现,在阻断肿瘤细胞的干扰素通路后,耗竭T细胞功能增强,产生更强的干扰素信号,并促进了自然杀伤细胞的成熟。也就是说,关闭癌细胞的干扰素信号后,适应性免疫反应和固有免疫反应都得到了“放行”。

 ▲阻断肿瘤细胞的干扰素信号,适应性免疫和固有免疫均得到加强(图片来源:参考资料[1]) ▲阻断肿瘤细胞的干扰素信号,适应性免疫和固有免疫均得到加强(图片来源:参考资料[1])

对癌症患者的基因组测序数据进行分析后,研究人员发现,在接受了PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂组合疗法的非小细胞肺癌患者中,对免疫疗法的反应和患者的干扰素信号通路基因变异有相关性。换句话说,干扰素信号或许可以作为生物标记,来预测患者是否能从免疫疗法中获益。

研究团队希望接下来能找出更安全有效的信号调控方法,尤其是抑制肿瘤细胞信号的方法。据宾夕法尼亚大学介绍,一项相关的2期临床试验已经在PD-1阳性的肺癌患者中展开。我们期待在不久的将来,有更多癌症患者最终受益于有效的疗法。

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